微米情報攤 關於微米等級微生物的愛恨情仇

這是 2005 年為了生科系刊寫的文字, 一併放上來.

電視廣告上一天到晚提醒你要做好體內環保, 要大家小心吃進腸胃的東西, 別讓壞菌佔了腸子裡太多的席次. 人家環保問題總是要牽涉到整個區域生態體系, 動輒關係到數十個物種千百隻生物的平衡, 格局比起自己那個不時有騷動, 會咕嚕咕嚕叫的肚子要大的多了. 所以看起來"做好體內環保"只是廠商了掙錢想出的廣告口號, 那來那麼多複雜的東西?!

 

如果你真的這樣想, 那你就錯了. 這幾年來的研究發現, 腸子裡是一個新的愛麗絲仙境. 或許你接著就想問問, 這個進去就得捏著鼻子的地方有啥稀奇的啊, 為什麼會有各國一流研究人員爭先加入這麼一個, 聽起來不怎麼威風, 甚至不好意思讓別人知道的領域?

 

目前知道在人類的腸道內會出現的微生物種類估計有 500-1000 種, 而且每個人腸子裡的住民組成可能有很大的差異. 同樣是腸子, 小腸大腸每一段裡的物理化學條件, 都存在著很大的不同. 例如在小腸裡還勉強有一些從口腔進來的氧氣, 到了大腸氧氣被微生物耗盡. 於是出現了另一群在有氧環境下無法存活的厭氧性細菌. 再加上腸子裡有腸壁分泌的黏液, 消化液和抗體, 半消化的食物讓這裡環境的滲透壓變得很大, 所以能存活下來的微生物, 都是一些本領高強或是習性古怪的傢伙.

 

在這些三頭六臂的牛鬼蛇神裡, 有著一種普遍出現在大家的腸子裡的厭氧性細菌 Bacteroides thetaiotaomicron (以下簡稱 Bt 菌). Bt 菌大概佔了腸子裡菌口數的 25%, 是數量最多的一群, 所以對整個腸道的環境, 連帶著我們的健康, 都有直接的影響. 也就因為這樣的重要性, 幾年前學界已經著手研究這株細菌的基因體, 目前 Bt 菌的核酸序列已經完成解讀的工作. 而 Bt 菌在腸道裡的重要性, 也在以美國國家科學院院士 Dr. Jeffrey I. Gordon 為首的研究團隊努力下, 逐漸為人們所知.

 

從小我們就知道自己的腸子裡住著很多友好的細菌. 甜甜的養樂多裡面就是一群這樣的乳酸菌. 那個在電視裡天天聽得到, 好像我們都認識的比菲德氏菌也是一個例子. 拉肚子的時候, 可能會有人告訴你去喝個優酪乳會比較快好. 其實從細菌學的角度來看, 就是買一瓶友好的細菌, 喝到肚子裡, 希望這些好菌趕走壞菌, 並且可以先佔住腸壁表面, 讓壞菌沒有空間可以住. 但是在腸子裡發生的事, 可不是單純房子和房客的關係而已; 因為這個"房子"是活的腸壁細胞, 而活的細胞間可以進行某種程度的交談溝通.

 

研究結果顯示 Bt 菌與哺乳類(包括人類及實驗用老鼠)的腸壁細胞間有著複雜的互動; Bt 菌住在腸壁細胞上是會得到好處的. 當Bt菌附著在腸壁上時, 會刺激腸壁細胞多製造一些外面帶有 fucose 醣支鏈的蛋白質. 這些蛋白質在做好後, 會被放在腸壁細胞表面. 這時 Bt 菌就可以滿心歡喜地在細胞表面"收割"這些醣類分子做為食物. 另外, 由於這些分子一般只出現在寄主的細胞表面, 因此寄主的免疫系統會以表面有沒有這種醣類分子, 做為判定這個細胞是自己人, 還是混進來的閒雜人等的一個依據. 一些自己沒有能力"收割"這些大分子醣鏈的細菌(例如 Bifidobaterium longum), 也可以跟著 Bt 菌, 撿拾下來己經切下來的大分子醣鏈當作食物.

 

這些共生在我們腸道的細菌, 對我們的健康有相當程度的幫助. 從研究中發現 Bt菌進駐老鼠的腸道後, 會促進養份吸收相關基因的啟動, 而一隻無菌環境中長大的老鼠, 必須比一隻普通帶菌老鼠多吃大約 30% (以熱量估計) 的食物, 才能吸收到足夠生存的能量. 無菌環境中長大的老鼠, 腸道血管網的發育明顯地較不發達; 但是在加了 Bt 菌後, 腸壁受到刺激, 血管網可以在短短十天內發育到正常老鼠的水準. 另外, 腸子裡有細菌還以影響一些和防衛有關的免疫系統組織的成長, 結果是免疫系統可以發育得比較好.

 

讓腸道細胞接受這些較無害, 但又屬於外來物質的刺激其實是一件重要的事; 長年的研究告訴我們, 在講究衛生的已開發國家裡長大的小孩,雖然比較不會得到嚴重的傳染病, 患有過敏的機率卻比較高; 反觀開發中國家的小孩過敏的機率就低得多. 過敏講開了其實是免疫系統緊張過度, 把無害的外來物當做敵人發動攻擊而造成的. 由此看來, 腸道平時沒有接受外來抗原的刺激, 或許反而改變了演化上設定好的平衡點, 讓身體把免疫系統的敏感度調得太高, 而造成過敏的現象. 另外一個相關的現象, 是小孩子在一歲左右會把所有拿到手的東西都放進嘴裡品嘗鑑定一下, 用自己的嘴來認識這個世界. 這也可以看做是行為上的調整, 讓人類在小時候可以有機會, 在一個比較安全的環境中(沒有很多會要命的病原存在), 讓免疫系統認識環境中有些什麼東西, 一個在出生後微調免疫系統的機會.

 

腸子是個化外之地. 雖然是深埋在身體的中心, 卻是一個在生理上不太直接受大腦管轄, 半獨立運作的自治區. 腸壁裡的神經元們自己形成一個專用網路控制腸子的蠕動, 免疫系統的調控方式也和身體其它部份的模式大相逕庭. IBD 是這些年來逐漸受到重視的一種病症, 病人的腸道會有持續性不正常地發炎. 目前雖然對這個病的致病機制還不是很清楚, 許多研究都把元兇指向腸內共生菌與腸壁細胞間的平衡受到破壞所致. 

腸壁細胞位在身體細胞和體外世界的交會, 負有守住第一道防線的重責大任. 細菌細胞上有很多構造是所有細菌共有的, 所以腸壁細胞可以偵測到細菌出現了. 但是困難的是在如何區分來者是敵是友; 因為不論敵友它們都是細菌, 而且外部構造成份等都大同小異. 目前已有證據顯示部份 IBD 病人在用來偵測入侵微生物的一個蛋白質上出了問題, 於使是使得免疫系統未受到良好管理而失控變成發炎, 所以寄主這一邊的狀況具有相當的重要性. 去年的一篇研究指出 Bt 菌可以控制寄主的腸壁細胞, 強迫關閉腸壁細胞即將要啟動的免疫機制. 而另外一組人員在以無致病能力的沙門氏桿菌進行研究時也發現有類似的現象. 但究竟是寄主的腸壁細胞認出盟友而停火, 還是能成功共生的細菌必須先演化出抑制寄主反擊火力的能力, 這些在演化上發生的故事, 就有待後人的研究來釐清了.

 

在脊椎動物的演化史上, 魚類和人類就分別站在前後兩端. 雖然一個在水裡, 另外一個可以上天下海, 魚類在生理及構造上倒有不少地方和人類自己是相同的. 比如說, 我們都需要氧氣來維持生命, 我們都用心臟來推動血液的輸送, 我們也都有腎臟來幫我們除去廢物. 因此, 我們應該可以利用魚類的生理反應來模擬在人身上會發生的反應. 以往在生物醫學研究上, 大多是使用老鼠做為這樣的實驗模式動物. 隨著動物保護意識的普及, 研究人員開始試著使用親緣關係與人遠一點的生物, 來進行一些必要的動物實驗, 大概是覺得長得不像就比較可以沒有罪惡感吧. 在這樣的風潮下, 魚類開始在實驗室中慢慢受到重視, 其中, 斑馬魚是最重要的一個魚種. 斑馬魚可以在實驗室裡繁養殖, 可以人為方式控制產卵的時間, 胚胎在出生後兩週都是透明的. 這些特性都讓它成為一項優秀的研究工具. 前一陣子引起廣泛討論的螢光魚技術, 就可以藉著控制螢光出現的位置, 而孕育不同的螢光魚品系. 例如有螢光心臟的魚, 可以幫助研究人員瞭解先天性心臟疾病的成因及新治療藥物的開發.

 

用斑馬魚來研究細菌和寄主間關係, 也是這幾年開始逐漸開發的研究方向. 目前已經可以用斑馬魚來做為研究包括結核菌, 沙門氏桿菌等多種人類病原菌的模式動物. 此外, Dr. Gordon 的研究群還以一系列的實驗, 用斑馬魚來看這些腸子裡的細菌對寄主腸道的影響. 在完全無菌的狀況下培養的斑馬魚胚胎, 剛開始在腸壁細胞的長相上開始有些變異, 後來不正常的現象越來越嚴重, 最後無法存活. 在分析食物後發現正常的食物似乎會導致自由基的累積而危害寄主, 但腸子裡細菌們可以阻止這件事的發生. 在腸子裡出現的各種不同種類的細菌, 也被證實會刺激腸壁細胞表現不同的基因, 可以引起不同程度的免疫或生理反應. 所以在寄主和這些細菌, 及以偶爾出現的病原菌間, 還有很多不為人知的故事哩.

 

這樣看起來, 腸道裡和我們共生的微生物們, 特別是數量最多 Bt 菌, 應該可以算是我們重要而忠實的盟友, 對身體的健康有相當大的幫助. 但是, 真的是這樣嗎? 今年不久前出版的一篇病例報告指出, 在一位腦膜炎的病人體內分離出來的病原菌, 竟然就是我們忠實的盟友 Bt 菌.這也告訴我們一項生物界的真理: 沒有永遠的朋友或敵人, 平衡一旦改變, 生物一定往對自己有利的方向改變. 看來為了維持身體的健康, 體內環保還真是該好好注意一下呢!